Dermatolojide Yerel Kortikosteroidler

Yerel kortikosteroidler birinci basamakta sıkca kullandığımız ilaçlardan. İnsanlarımızın ağrı kesiciler, hele hele antibiyotiklerle yaptığı gibi “bunu bana doktor verdiydi, iyi geldiydi” yaklaşımı ile eczaneden yerel steroid alıp ya da eczacı tavsiyesi ile alıp kullandığı ya da aile hekimine yazdırmaya çalıştığına sıkça rastlanıyor. Bunu ortadan kaldırmak bugünden yarına mümkün görünmüyor. Aile hekimi arkadaşlarımız her konuda hep yaptıkları gibi bununla ilgili olarak da önce zararları azaltmaya ve sonra mümkünse yarar sağlayabilmeye çalışıyorlar. Elbette ne kadar bilgili olursak bu çabamız o kadar verimli olur.

Yerel steroid kullanımı konusunda sağdan soldan bilgi ararken Yalçın Tüzün hocamızın bir derlemesine rastladım. Bundan iyisi bulunmaz. Hocamız yayınlamama izin verdi, kendisine tüm aile hekimleri adına çok teşekkür ediyorum. Metin zamanla aşağıya kayacak, ama üst çubuktaki "ilaçlar" menüsü altında "ilaç seçimi bilgileri" butonu altında her zaman ulaşabilirsiniz. Daha iyisi bu sayfayı sık kullanılanlar‘a eklemenizi öneririm. Dr. Derya Şentürk.

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Cilt Hastalıkları ve Yara Bakımı Sempozyumu, 18-19 Ekim 2001, İstanbul, s. 23-31

1952 yılında yerel hidrokortizonun da sistemik olarak verilen kortizon gibi inflamatuar dermatozların tedavisinde etkili olduğunun saptanmasından sonra, yerel kortiko-steroidler modern dermatolojik tedavide geniş bir kullanım alanı bulmuşlardır.1-5 Bunu izleyen yıllarda yerel aktiviteyi artıracak yeni türevler üretilmiştir. Halka yapısı ve yan zincirlerin değiştirilmesi ile steroidin etkinliğinde farklılıklar yaratılmıştır. Dokuzuncu pozisyona halojen eklenmesi, ilk iki karbon atomu arasına çift bağ sokulması, özellikle 21. pozisyondaki yan zincirlerin doğası, aktiviteyi arttırmaktadır. 1970′lerde kullanım sıklığının artması ve daha güçlü preparatların piyasaya çıkması ile bildirilen yan etkiler de artmıştır.5,6

Halen kullanım alanında bulunan yerel kortikosteroid preparatlarının güçleri farklılıklar göstermektedir. Örneğin halojensiz kortikosteroidlerin zayıf etkili olmalarına karşılık, halojenli kortikosteroidler daha güçlü etki göstermektedirler.7 Fakat güçlü etkili preparatların istenmeyen yan etkileri artmaktadır. İhtiyacımız olan, tedavinin etkinliğinin artışı ile birlikte yan etkilerin azalmasıdır.5

Bu ideale ulaştıkları iddia edilen yeni moleküller bulunmaktadır. Mometazon furoat, beklametazonun 16 alfa metil analoğudur. 9 alfa ve 21. pozisyonlarda klor atomları, 17. pozisyonda ise furan içermektedir. Yan etkileri betametazonla kıyaslanabilir olan mometazon furoat, klobetazol furoat kadar güçlü, yani orta güçlü bir steroiddir.16-21 Etkenliğin çok faktörlü bir sorun olması nedeniyle, sistemik uygulamanın aksine, yerel uygulamada geçerli bir eşdeğer doz hesaplaması bugüne kadar yapılmamıştır. Yerel steroidler etkinliklerine göre sıralanmış ve gruplar oluşturulmuştur. Bu sıralama eskiden tedavi deneyimine göre yapılmaktaydı. Yavaş ve pahalı olan bu yöntem, yeni ürünlerin etkilerini belirlemek için uygun değildir.

Günümüzde yerel kortikosteroidlerin etkinlik derecesi (potens), vazokonstriksiyon testi, atrofi oluşturma testi ve klinik deneylere göre yapılmaktadır. 25,6,22 Sınıflamalardan biri MIMS (Monthly Index of Medical Specialization) sınıflamasıdır (Tablo 1). Diğer sınıflama ise Niedner sınıflamasıdır (Tablo 2). 23

Yerel kortikosteroidli preparatın etkinlik dereceleri konsantrasyonlarını etkilemektedir. Bunlara göre piyasada mevcut yerel kortikosteroid preparatları %1 ila %0.025 arasında değişen konsantrasyonlardadır (Liste: Altta Tablo 3). %0.1 konsantrasyonda mometazon furoat, günde bir kez uygulandığında, günde iki kez uygulanan betametazon dipropiyonat veya valerat kadar etkilidir.16,24

Genellikle uzman dermatologların pratisyenlere göre daha güçlü yerel steroidler kullandıkları bildirilmiştir. Bu durumun hastalığın şiddeti ve karmaşıklığı ile mi, yoksa reçete yazma alışkanlığı ile mi ilgili olduğu bilinmemektedir. Bu farklılıkların hastanın iyileşmesindeki önemi belirlenememiştir.25

Kortikosteroidler başlıca antiinflamatuar, immunosupresif ve antiproliferatif olmak üzere üçlü etki gösterirler.

Deriye yerel kortikosteroid uygulanmasından sonra oluşan değişiklikler şu şekilde özetlenebilir:(6)

  1. Vazokonstriksiyon

  2. İnflamasyonda azalma

  3. Hücre mitozunda azalma 26,27

  4. Epidermal incelme

  5. Melanosit inhibisyonu

  6. Kollagen sentezi inhibisyonu5

  7. Epidermal bariyer fonksiyonu bozulması28

  8. Epidermal beta reseptör yoğunluğunun artması29

  9. Akantolizisin engellenmesi30

Görüldüğü gibi değişikliklerden bazıları istenmeyen etkilerdir. Prostaglandin yapımında inhibisyon ve endotel hücrelerinin olasılıkla doğrudan stabilizasyonu ile histamin ve kininin neden olduğu vazodilatasyon ortadan kaldı ılır ve vazokonstriksiyon gerçekleşir. Bu olayda ayrıca kortikosteroidlerin katekolaminler üzerindeki permisif etkisi de rol oynamaktadır.

Diğer bir önemli etki, inflamasyonun azaltılmasıdır. Polimorf nüveli lökositlerin deri içine diyapedezi, marjinasyonun başlangıç aşamasında steroidler tarafından durdurulmaktadır. Bu olayın lökositlerle endotelyal hücreler arasındaki adhezyonun azalmasına bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir.

Yerel kortikosteroidlerin antimitotik etkileri ise in vitro olarak normal insan derisinde ve skuamla birlikte seyreden dermatozlarda gösterilebilir. Steroidler hücresel siklusun G2 fazında inhibisyonla etkili olmaktadır. Sonuç olarak protein ve kollajen sentezi önlenir.6,26,27 Yeni kuşak metil prednizolon aseponat ve mometazon furoatın kollagen sentezini hidro-kortizonla aynı düzeyde azalttığı gösterilmiştir.31

Yerel kortikosteroidlerin etkinliği için koşul, etkili maddenin deriye penetrasyonudur. Preparatın deriye uygulanmasından sonra, etkili madde, taşıyıcı bazdan serbest hale geçerek stratum korneum tarafından alınır. Kortikosteroidlerin stratum korneumdan penetrasyonu yalnıza rölatif su/yağ erirliğine bağlı değildir. Kortikosteroidlerin vehikül içindeki erirliği ve vehikülün de stratum korneum içindeki erirliği bu olayı etkiler: Günümüzde en çok kullanılan vehiküllerden birisi olan propilen glikol/izopropil miristat örneğindeki gibi bir taşıyıcı, kortikosteroid penetrasyonunu artırmaktadır. Kortikosteroidli bir preparata keratolitik etkili ürenin %10 oranında katılması ile penetrasyon ve preparatın etkinliği artmaktadır.6,32,33

Kortikosteroidin deriye penetrasyonunda derinin durumu da çok önem taşır. Keratinize tabakası kesmen veya tamamen hasarlı bir deri, etkili maddenin penetrasyonuna ve permeasyonuna çok daha çabuk izin verir. Likenifikasyonda ve hasar görmemiş deride penetrasyon daha geç gerçekleşir.

Etken maddenin kimyasal konfigürasyonu penetrasyonu önemli ölçüde etkiler. Özellikle, mometazon gibi lipofil kortikosteroidler deriye daha iyi penetre olurlar.

Kortikosteroidlerin penetrasyonunda derinin yaşı da önemli bir rol oynar. 6′ncı aya kadar çocuklarda derinin bariyer fonksiyonu tam gelişmediğinden bu yaşlarda kortikoid uygulamalarında daha itinalı olunmalıdır.6,32

Yerel kortikosteroidlerin etkilerinde önemli bir faktör de, uygulanan bölgenin hidratasyon durumudur. Uygulamadan önce derinin hafifçe nemlendirilmesi, penetrasyonu beş misli artırır. Uygulanan bölgeye oklüzyon yapıldığında, yani o bölge kapatıldığında deri yüzeyinde nem ve ısı artar. Aynı zamanda kortikosteroidlerin stratum korneumda birikmesi sağlanır; böylece istenen etki uzun süre sağlanmış olur.13

Kapalı tedavi; daha önce açık olarak yerel kortikosteroid uygulanmış ve yetersiz cevap alınmış kuru lezyonlara uygulanır. Oklüzyon tedavisinin etkisi, kapama süresiyle paraleldir. Bu yöntem ile bir kaç saat içinde maksimum penetrasyon sağlanabildiğini ileri sürenler vardır. Bu görüştekiler kapamayı üç ila beş saatten fazla yapmamayı önerirler. Kapalı tedavi uygulanacak bölgenin mutlaka kuru olması gerekir. Aksi takdirde monilyazis ve folikülit gelişimine yol açılmış olur. Bundan başka lezyonun eksüdalı olması halinde deri florasındaki bir çok mikroorganizma kolayca üreyip, sirkülasyona karışıp, yaygın enfeksiyöz ekzematoid dermatit tablosunun gelişimine neden olabilirler. Bu nedenle, kapalı tedavi için kuru lezyonlar tercih edilir.27,32,34 Deri florasındaki mikroorganizmalar yerel steroidin etkinliğini düşürebilir.35

Vücudun değişik bölgelerine uygulanan kortikosteroidli preparatların emilim düzeyleri de bölgeden bölgeye farklılıklar göstermektedir. Örneğin önkola uygulanan %1′lik hidrokortizon çözeltisinin %1′i deriden emilirken, ayak tabanında bu miktarın yalnızca 1/7′si emilir. Yüz derisinden emilim 6 misli, skrotal deriden ise 42 misli daha fazladır.26

Kortikosteroidler yerel olarak losyon, krem ve pomat halinde kullanılır. Yerel uygulamada üç özelliğin göz önünde tutulması gerekmektedir:

  1. Kullanılacak preparatın dozu,

  2. Uygulanacak deri bölgesinin kortikosteroidlere karşı penetrasyon hassası,

  3. Lezyonun kuruluk derecesi.

Akut olan eksüdatif tablolarda losyonlar; subakut olan eritemli ve ödemli tablolarda krem; kuru ve likenifiye olan kronik tablolarda ise pomat halindeki kortikosteroidli preparatlar kullanılır.

Yerel kortikosteroidler belirli tedavi prensiplerinde uygulanmalıdır. Epidermal proliferasyon kinetiğinin de bir sirkadyan ritme tabi olması nedeniyle, antiinflamatuar bir etki sağlanmak isteniyorsa uygulama gündüz yapılmalıdır; ek olarak antiproliferatif etki için, haliyle azalmış mitoz oranını da inhibe etmek için uygulama akşamları yapılır.

Diğer bir terapötik fenomen de taşiflaksidir. Bundan, tedavinin sürdürülmesine karşın ilacın etkisinin azalması anlaşılmaktadır. Bu durumda diğer bir yerel kortikosteroide geçilir ki, bu bazen başarıya götürebilir veya tedavi iaralıklı olarak yapılır.27,32,34,36,37 Örneğin 3 gün yerel kortikosteroid, 3 gün nemlendirici uygulanır.38

Etyolojinin, patogenezin, dermatoz tipinin ve lokalizasyonun izin verdiği oranda daima en güçlü preparatla tedaviye başlanmalıdır. Daha sonra tedaviye, dermatozu kontrol altına almaya yeterli yerel kortikosteroidle devam edilir.

Sistemik kortikosteroidlerde olduğu gibi yerel tedavinin kesilmesinde de bir rebound fenomeni olasılığı göz önünde tutulmalıdır. Bu nedenle, yerel bir tedavide, ya giderek daha zayıf etkili kortikosteroid kullanarak veya uygulama intervallerini giderek daha çok uzatarak, yavaş yavaş sonlandırılmalıdır.34 Psoriyatik hastalarda kalsipotriol ile kombine betametazon tedavisinde rebound fenomeni önlenebilir.34 Rebound fenomeni vazokonstriksiyondan sonra bir vazodilatasyon gelişmesi ve bunun sabitleşmesi, inflamasyonda artış, ödem ve püstülasyonla karakterizedir.5

Yan etkiler

Yerel uygulanan kortikosteroidlere ait yan etkileri, lokal ve sistemik olmak üzere iki grupta toplayabiliriz. En belli başlı lokal yan etki atrofidir. Bu yan etki daha çok intertriginöz bölgelere yapılan uzun süreli uygulamalardan sonra ortaya çıkmaktadır. Atrofinin oluşumu uygulanan bölgeye, steroidin etkinlik derecesine, oklüzyon uygulanıp uygulanmamasına bağlı olarak değişir. Derideki atrofi bilindiği gibi epidermal incelme ve dermadaki kollajen dokusunun azalması sonucu oluşur. Dermadaki kollajen dokusu azalması, kollajen biyosentezinin inhibe edilmesine bağlıdır. Epidermisin incelmesi ise yüzeyel damar pleksusunu daha belirginleştireceğinden, yeni damar gelişimi, yani telençı kışına özellikle puberte çağında striaların gelişmesine yol açabilir. Yerel tedavinin kesilmesinden sonra atrofi bazen, yaklaşık altı ay içinde kaybolabilmektedir.27,32,33 Retinoik asitle yerel steroidin birlikte uygulanması, epidermal atrofi riskini kısmen önleyebilir.40 Mometazonun atrofi oluşturma özelliği betametazondan bile azdır.41

Özellikle florlu steroidlerin yüze uygulanmasından sonraki bir kaç hafta veya ay içinde, yatkınlığı olan kişilerde, akne rozaseye benzer belirtiler ortaya çıkabilmektedir. Bu tabloda eritem, telenjiyektazi, papül gibi belirtilere ek olarak, epidermal atrofi de dikkati çeker. Preparatın kesilmesi ile tablo yavaş yavaş bir ay içinde düzelir.

Ayrıca yatkınlığı olmayan normal kişilerde de florlu steroidlerin uzun süre kullanılması sonucu yüzde tümü aynı gelişim aşamasında bulunan kırmızı papüller ortaya çıkar, bunu da çok fazla sayıda komedonun tabloya hakim olması izler. Bu tür yerel komplikasyonları önlemek için yüzde florlu kortikosteroidler kullanılmamalı; kullanılacaksa bir kaç gün veya bir haftadan fazla kullanılmamalıdır.

Hipertrikoz, hiperpigmentasyon, akut vazokonstriksiyona bağlı deri beyazlaması, ülsere ve erozyone lezyonların iyileşmelerinin gecikmesini de lokal yan etkiler arasında sayabiliriz.

Yerel uygulanan kortikosteroidlere bağlı olarak aşırı duyarlılık gelişmesi ise çok nadir olarak ortaya çıkmaktadır. Son yıllarda bildirilen olgu sayıları giderek artmaktadır.42-46

Yine çok nadir olarak göz çevresine uygulamalarda ise glokom ve subkapsüler katarakt gelişimi görülebilir.27,32,47

Sistemik yan etkiler ise aşırı miktarda lokal kortikosteroid kullanımına bağlı olarak ortaya çıkabilmektedir. Özellikle florlu steroidlerin erişkinde uzun süre oklüzyonu, çocuklarda ise oklüzyonsuz uygulamaların hipotalamus – hipofiz aksını supresyona uğratabileceği öne sürülmektedir. Son zamanlarda yapılan araştırmalar, vücudun %50′lik bölümüne 15 gr’lık halsinonid kremin psoriatiklerde oklüzyonlu, normallerde oklüzyonsuz uygulamasının serum kortizolünde geçici bir supresyona yol açtığını göstermiştir.48 Mometazonun özellikle çocuklarda hipofiz-adrenal eksenini baskılayıcı özelliği minimumdur.21

Bundan başka en güçlü bir yerel steroid olan klobetazol propiyonatın günde 20 gr olarak 3 yıl uygulanmasıyla yatrojenik Cushing sendromu ve hirsutizm geliştiği bildirilmiştir. Bebeklerde yüzey/volüm oranının yüksekliği ve derilerinin inceliğinden dolayı, yerel steroidlerin yan etkileri daha fazla görülmektedir. Yetişkinlerde görülen yan etkilere ek olarak bebeklerde büyüme inhibisyonu da ortaya çıkabilir.48-50 inhalan flutikason propiyonat kullanan puberte öncesi çocuklarda alt bacak uzamasının inhibe olmadığı gösterilmiştir.6,51

Yerel kortikosteroidlere bir takım ek maddeler eklenerek çeşitli preparatlar elde edilmiştir. Ek maddeler olarak antiseptikler, antibiyotikler, sülfonamidler, salisilik asit, üre, östrojenler, antimikotikler sayılabilir. Üre ve salisilatlar uygun konsantrasyonlarda kerato-plastik bir etki gösterirler ve kortikosteroidin etkinliğini güçlendirirler. Süperinfeksiyonlu iltihabi dermatitler için, bazen bir antibiyotik veya antiseptik etki gerekebilir. Fakat antibiyotikler ile kombinasyonda allerjik reaksiyonların görülmesi nadir değildir.34 Gerektiğinde sistemik antibiyotikle kombine yerel steroid tedavisi yeğlenebilir.5,6

Kaynaklar

  1. Tüzün Y. Dermatolojide kortizon kullanımı. Medica Derg 1987;Temmuz:34-35.

  2. Onsun N. Yerel kortikosteroidler: Deri Hast Frengi Arş 1986;20: 3-5.

  3. Aydemir EH. Dermatolojide yerel tedavi. Dermatoloji’de. Ed. Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH, Baransü O. 2. Baskı. istanbul, Nobel Tıp Kitabevi, 1994;721-726.

  4. Aksungur L. Kortikosteroidler ve dermatolojide kullanımları. II. Deri ve Zührevi Hastalıklarda Yenilikler Sempozyumu, Ankara 1975;7-9.

  5. Griffiths WAD, Wilkinson JD. Topical therapy. Textbook of Dermatology’de. Oxford, Blackwell Sci Pub, 1992.

  6. Tüzün B, Özdemir M, Tüzün Y. Dermatolojide yerel kortikosteroidlerin kullanım kolaylığı. Galenos 1998; 2 (18):78-85.

  7. Stoughton RB. Are generic formulations equivalent to brand name topical gluccocorticosteroids? Arch Dermatol 1987; 121: 1312-1314.

  8. Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled cortieosteroids. J Allergy Clin Immunol1998;101:S434-S439.

  9. Donnelly R, Williams KM, Baker AB ve ark. Effects of budesonide and fluticasone on 24-hour plasma cortisol. A dose-response study. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1746-1751.

  10. Wilson AM, McFarlane LC, Lipworth BJ. Dose-response effect for adrenal suppression with repeated twice daily inhaled fluticasone propionate and triamcinolone acetonide in adult asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1274-1277.

  11. Agertoft L, Pederson S. Short-term knemometry and urine cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide: a dose response study. Eur Respir J 1997; 10: 1507-1512.

  12. Agertoft L, Pedersen S. A randomized, double-blind dose reduction study to compare the minimal effective dose of budesonide Turbuhler and fluticasone propionate Diskhaler. J Allergy Clin Immunol 1997;99: 773-780.

  13. Garrelds IM, de Graf-in’t Veld T, Mulder PG, ve ark. Response to intranasal fluticasone propionate in prennial allergic rhinitis not associated with glucoccorticoid receptor characteristics. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:319-324.

  14. Howland WC, 3rd, Hampel FC, Jr, Martin BG, ve ark. The efficacy of fluticasone propionate aqueous nasal spray for allergic rhnitis and its relationship to topical effects. Clin Ther 1996; 18: 1106-1117.

  15. Boorsma M, Andersson N, Larsson P, Ullman A. Assesment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide. Eur Respir J 1996; 9: 1427-1432.

  16. Kerscher MJ, Hart H, Korting HC, Stalleicken D. In vivo assessment of the atrophogenic potency of mometasone furoate, a newly developed chlorinated potent topical glucocorticoid as compared to other topical glucocorticoids old and new. Int J Clin Pharmacol Ther1995; 33:187-189.

  17. Wishart JM, Lee IS. Mometasone versus betamethasone creams: a trial in dermatoses. N Z Med J 1993; 106:203-205.

  18. Bjerring P. Comparison of the bioactivity of mo-metasone furoate 0.1%fatty cream, beta-methasone dipropionate 0.05%cream and beta-methasone valerate 0.1%cream in humans. Inhibition of UV-B induced inflammation monitored by laser Doppler blood flowmetry. Skin Pharmacol 1993; 6:187-192.

  19. Viglioglia P, Jones ML, Peets EA. Once-daily 0.1%mometasone furoate cream versus twice daily 0.1%betamethasone valerate cream in the treatment of a variety of dermatoses. J Int Med Res 1990; 18: 460-467.

  20. Bressinck R, Williams J, Peets E. Comparison of the effect of mometasone furoate ointment 0.1%and hydrocortisone ointment 1%on adreno-cortical function in psoriasis patients. Today’s Therapeutic Trends 1988; 5: 26-35.

  21. Samson C, Peets E, Winter-Sperry R, Wolkoff H. Mometasone furoate-Elocon- A medium potency topical corticosteroid with favorable efficacy / safety profile. Topical Corticosteroids’de. Eds. Maibach HI, Surber C. Basel-Karger, 1992; 462-479.

  22. Smith EW, Haigh JM, Walker RB. Analysis of chromameter results obtained from corticosteroid induced skin blanching. I: Manipulation of data. Pharm Res 1998; 15: 280-285.

  23. Niedner Klassifikation. Pfützner Plewig, Der Okklussivverband: 7/96, Germany.

  24. Koivukangas V, Karvonen J, Risteli J, Oikarinen A. Topical mometasone furoate and betamethasone 17-valerate decrease collagen synthesis to a similar extent in human skin in vivo. Br J Dermatol 1995; 132:66-68.

  25. Stern RS. The pattern of topical corticosteroid prescribing in the United States, 1989-1991. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 183-186.

  26. Wilkinson DS. Topical therapy. Textbook of Dermatology. Oxford, Blackwell, 1972; 2063-2070.

  27. Stoughton RB, Cornell RC. Corticosteroids. Dermatology in General Medicine. Ed. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, et al. Fourth edition. New York, McGraw-Hill, 1993; 2846-2850.

  28. Sheu HM, Lee JY, Chai CY, Kuo KW. Depletion of stratum corneum intercellular lipid lamellae and barrier function abnormalities after long-term topical corticosteroids. Br J Dermatol 1997; 136: 884-890.

  29. Steinkraus V, Mak JC, Pichlmeier U, Mensing H, Ring J, Barnes PJ. Autoradiographic mapping of betaadrenoceptors in human skin. Arch Dermatol Res 1996; 288: 549-553.

  30. Muramatsu T, lida T, Shirai T. Pemphigoid and pemphigus foliaceus successfully treated with topical corticosteroids. J Dermatol1996; 23: 683-688.

  31. Haapasaari KM, Risteli J, Karvonen J, Oikarinen A. Effect of hydrocortisone, methylprednisolone aceponate and momethasone furoate on collagen synthesis in human skin in vivo. Skin Pharmacol 1997; 10: 261-264.

  32. Habif TP. Clinical Dermatology. Second Edition. St Louis, CV Mosby Company, 1990; 11-27.

  33. Lavker RM. Effects of topical steroids on human dermis. Br J Dermatol 1986; 115 (suppl. 311): 101.

  34. Stoughton RB, Cornell RC. Topical corticosteroids in dermatology. Topical Corticosteroid Therapy. Ed. Christophers E, Schöph E. Kligman AM, Stoughton RB. New York, Raven Press, 1988; 1-13.

  35. Rabouan-Guyon SM, Fauvaud CM, Cortois PY, Barthes DM. Hydrocortisone 17-butyrate degradation in the presence of microorganisms. J Clin Pharm Ther 1997; 22: 53-59.

  36. McKenzie AW. Percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol 1972; 86: 911-914.

  37. DuVivier A. Tachphylaxis to topically applied steroids. Arch Dermatol 1976; 112: 1245-1248.

Son Paylaşımlar