Metastatik Deri Melanomunda Sistemik Tedaviler


Lenf bezinde metastatik habis melanom. Foto: Ed Uthman, MD

Cochrane derleme özeti

Arka plan

Melanom en tehlikeli deri kanseridir. Erken tanı en iyi şifa şansını sağlar. Erken aşama melanomlu hastalar, tüm olguların %70 – 80 ini oluşturur ve primer tümörün ameliyatla çıkarılmasıyla tedavi edilir. Ancak tümör daha geç bir aşamada bulunduğunda, hastalığın en yakın lenf bezlerine ve akciğer, karaciğer, kemik ve beyin gibi uzak bölgelere yayılma ihtimali vardır. Bu durumda tedaviyi 30 yıldan fazladır sistemik kemoterapi ve biyokemoterapi oluşturuyor. Biyokemoterapide kemoterapi, bağışıklık sistemini uyaran ve bağışıklık cevabını iyileştiren, interlökin-2 gibi sitokinler ve interferon alfa gibi maddelerle kombine edilir. Ancak çok az hastada tümörde gerileme sağlanır ve metastatik hastalıkta tanıdan 5 yıl sonra şifa kazanma ihitimali %10’dan azdır.

Son birkaç yıldır, ümit verici sonuçlarla yeni sınıf ilaçlar kullanılıyor. Bu yeni tedavilerin; sürvi, kabul edilebilirlik, tümör cevabı ve yaşam kalitesi anlamında eski tedavilere göre nasıl olduğuna baktık. Bu sonuç ölçütlerini metastatik melanomlu hastalarda değerlendirdik (AJCC TNM evre IV).

Derleme sorusu

Metastatik deri melanomu olan hastalarda sistemik tedavilerin etkisini araştırdık. Konuya ilişkin, 2017 Ekimine kadar yayınlanan çalışmaları aradık ve 122 araştırmayı derledik.

Konvansiyonel kemoterapi ve biyokemoterapinin yanı sıra; immün kontrol noktası inhibitörleri (bağışıklık sisteminin anti-tümör aktivitesini artıran anti-CTLA4 ve anti-PD1 monoklonal antikorlar), küçük molekül hedefleyen ilaçlar (BRAF inhibitörleri ve MEK inhibitörleri) ve anti anjiyogenetik ilaçlar gibi daha yeni sınıf ilaçlar gibi sistemik melanom tedavilerinin sonuçlarını özetledik. Yeni tedaviler konvansiyonel kemoterapiyle kıyaslandı.

Çalışma özellikleri

Derlenen araştırmalara, her iki cinsten, ortalama yaşları 57.5 olan toplam 28 561 katılımcı alındı. Araştırmaların 29’una kanseri beyine yayılmış hastalar alındı ki beyin metastazlarının tedavisi genellikle eşsiz zorluklar yarattığından özel önem taşıyor. Çoğu tedavi kemoterapiyle kıyaslandı, tüm araştırmalar hastanelerde yapıldı. Özellikle immün kontrol noktası inhibitörleri ve küçük molekül hedefleyen ilaçlar gibi yeni ilaçları değerlendiren araştırmalara, sıklıkla ilacı geliştiren ve test eden firma da sponsor oldu.

Anahtar sonuçlar

Metastatik melanomlu hastalarda birkaç tedavi, konvansiyonel kemoterapiye kıyasla, ilerlemesiz sürviyi iyileştirebiliyor. Bunlar arasında; biyokemoterapi (yüksek kalitede kanıt), anti-CTLA4 monoklonal antikorlarla birlikte kemoterapi (orta kalitede kanıt); anti-PD1 antikorları (orta kalitede kanıt); BRAF inhibitörleri (yüksek kalitede kanıt); MEK inhibitörleri (orta kalitede kanıt) ve anti-anjiyogenik ilaçlar (orta kalitede kanıt) var.

Ancak, birkaç kemoterapi ilacının birlikte kullanımında (polikemoterapi) fark olmadığı bulundu (yüksek kalitede kanıt). Dahası, immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonları (anti-CTLA4 + anti-PD1 monoklonal antikorları) sade anti-CTLA4 monoklonal antikorlarından daha iyi performans gösterdi (yüksek kalitede kanıt), anti-PD1 monoklonal antikorları da anti-CTLA4 monoklonal antikorlarından daha iyi performans gösterdi (yüksek kalitede kanıt).

BRAF geni değişimi olan melanom hastalarında, küçük molekül inhibitörlerinin kombinasyonu (BRAF inhibitörleri + MEK inhibitörleri) sade BRAF inhibitörlerinden daha iyi sonuç verdi (orta kalitede kanıt).

Anti-PD1 monoklonal antikorları hastalarda genel sürviyi standart kemoterapiye ve anti-CTLA4 monoklonal antikorlarına göre iyileştirdi (her iki kıyaslama için yüksek kalitede kanıt)

Tek başına kemoterapiye kıyasla; gerek BRAF inhibitörleri ve kemoterapiyle kombine anti-anjiyogenik ilaçlar genel sürviyi uzattı (sırasıyla yüksek ve orta kalitede kanıt). Ancak anti-CTLA4 monoklonal antikorları+kemoterapi (düşük kalitede kanıt), MEK inhibitörleri (düşük kalitede kanıt), polikemoterapi (yüksek kalitede kanıt) ve biyokemoterapi (yüksek kalitede kanıt) genel sürvide anlamlı bir iyileşme sağlamadı.

Ayrıca küçük molekül inhibitörlerinin, sade BRAF inhibitörlerinden daha iyi performans sağladığını bulduk (yüksek kalitede kanıt).

Anti-CTLA4 monoklonal antikorları+anti-PD1 monoklonal antikorlarına karşı sade anti-CTLA4 monoklonal antikorları kıyaslamasında genel sürviyle ilgili veri sağlanamadı.

Toksisite anlamında, biyokemoterapi (yüksek kalitede kanıt); anti-CTLA4 monoklonal antikorları (orta kalitede kanıt), polikemoterapi (orta kalitede kanıt) ve MEK inhibitörleriyle (orta kalitede kanıt) birlikte görülen toksisiteler kemoterapiye kıyasla daha kötüydü.

Tersine olarak, anti-PD1 monoklonal antikorları sade kemoterapiden daha iyi tolere edilir görünüyor. Bu ilaçlar anti-CTLA4 monoklonal antikorlarından da daha iyi tolere edilir göründü. Ancak bu bulguları destekleyen kanıtların kalitesine orta değer biçildi.

Dahası, sade anti-CTLA4 monoklonal antikorlarına karşı anti-PD1 monoklonal antikorları+anti-CTLA4 monoklonal antikorları arasında (düşük kalitede kanıt), kemoteapiye karşı, kemopterapiyle kombine anti-anjiyogenik ilaçlar (düşük kalitede kanıt), kemoterapiye karşı BRAF inhibitörleri (düşük kalitede kanıt), sade BRAF inhibitörlerine karşı BRAF inhibitörleri+MEK inhibitörleri (orta kalitede kanıt) kıyaslamalarında yan etkilerin sıklığı anlamlı fark göstermedi.

Araştırmalarda doğrudan kıyaslanmayan tedavileri kıyaslayan bir analiz de yaptık. Buna network meta analizi deniyor. İlerlemesiz sürvi için erişilebilen en iyi kanıtlara baktığımızda aşağıdaki sonuçları bulduk (en yüksek kalitenin orta olduğuna dikkat, bu sonuçlar muhtemel kabul ediliyor):

* gerek immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonu, gerekse küçük molekül hedefli ilaçların kombinasyonu kemoterapiye kıyasla avantajlıydı;

* gerek BRAF inhibitörleri, gerekse küçük molekül hedefli ilaçların kombinasyonu, anti-CTLA4 monoklonal antikorlarına kıyasla avantajlıydı;

* biyokemoterapi BRAF inhibitörlerine göre daha az avantajlı sonuçlar getirdi;

* küçük molekül hedefli ilaçların kombinasyonu, anti-PD1 monoklonal antikorlarına kıyasla avantajlıydı;

* gerek biyokemoterapi, gerekse MEK inhibitörleri, küçük molekül hedefli ilaçların kombinasyonundan daha az avantajlı sonuçlar sağladı ve

* biyokemoterapi, immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonundan daha az avantajlı sonuçlar sağladı.

Toksisite için erişilebilen en iyi kanıtlara baktığımızda aşağıdaki sonuçları bulduk (yine kanıt kalitesi ortanın üzerinde değil):

* immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonu, kemoterapiden daha az avantajlı sonuçlar sağladı;

* immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonu BRAF inhibitörlerinden daha az avantajlı sonuçlar sağladı;

* immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonu; anti-PD1 monoklonal antikorlarından daha az avantajlı sonuçlar sağladı ve

* immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonuna göre biyokemoterapi avantajlıydı.

Sonuçlarımız, BRAF geninde değişim olan hastalarda, küçük molekül hedefli ilaçların kombinasyonunun (BRAF inhibitörleri+MEK inhibitörleri), en azından ilerlemesiz sürvi anlamında en etkili tedavi stratejisi olduğunu gösteriyor. Ancak bu tedavide, tüm melanom tiplerinde kullanılabilen ve tolerabilite anlamında en yüksek sırada bulunan anti-PD1 monoklonal antikorlarıyla tedavi edilen hastalarda gözlemlenene kıyasla daha yüksek oranda şiddetli toksisite sıkıntısı var.

Bu sonuçlar, konfirme edilmek için randomize kontrollü araştırmalarda, hastanın genel sürvisine olan etkiye yönelik özel bir dikkatle, uzun süreli analizini gerektiriyor.

Kanıt kalitesi

GRADE bulguları, 4 sonuç ölçütümüzden üçü için (genel sürvi, ilerlemesiz sürvi ve tümör cevabı, dördüncüsü toksisite) çoğu kanıtların yüksekle orta arası kalitede olduğunu gösteriyor. Kanıt kalitesi bazı kıyaslamalarda katılımcı sayısının az olması, araştırmalar arasında fark olması ve kötü raporlama nedeniyle düşürüldü

Kaynak

Pasquali S, Hadjinicolaou AV, Chiarion Sileni V, Rossi C, Mocellin S. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD011123. DOI: 10.1002/14651858.CD011123.pub2

Orijinal özet için: Metastatik Malign Melanom Tedavisi

Tam metin için: Tıbbi Özet Ve Tam Metin

Son Paylaşımlar
Arşiv