Kistik Fibrozda CFTR Geni Düzelticileriyle Spesifik Mutasyonları Hedefleyen Tedavi

Cochrane derleme özeti

 

Derleme sorusu

Kistik fibroza neden olan en olağan mutasyondaki (F508del) temel defekti düzeltmeyi hedefleyen ilaçlar olan CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) düzelticiler ve kombinasyonlarıyla yapılan tedavileri araştırdık. Kistik fibroz (KF) hastaları için önemli olan, sürvi, yaşam kalitesi akciğer fonksiyonları ve güvenlik gibi sonuç ölçütlerini değerlendirdik.

 

Arka plan

KF geni, tuzun hücreler arasındaki hareketlerine yardım ederek vücudun birçok kısmında önemli işlev yapan bir protein üretir. KF hastalarında ya bu protein üretilemez ya da kusurlu bir protein üretilir. KF geninde olağan rastlanan bir mutasyon F508del olup, hastaların %80’den fazlasında bu gen varyantının en az bir kopyası bulunur. KF genini F508del mutasyonu etkilediğinde tam boyda bir protein üretilir ancak bu protein hücrede doğru bir şekilde hareket edemez. Laboratuar deneyleri, eğer bu protein hücre duvarına nakledilebilirse orada işlev görebileceğini, tuz hareketlerini yeniden düzene sokabileceğini ve hastaların yaşadığı kronik sorunları düzeltebileceğini gösteriyor. F508del mutasyonunu düzeltebilen birkaç ilacı araştırdık.

 

Araştırma tarihi

Kanıtlar 24 Şubat 2018tarihine kadar güncel.

 

Çalışma özellikleri

KF hastası toplam 2215 çocuk ve erişkinle yapılan 13 araştırmayı derledik. Araştırmalar 1 günle 24 hafta arasında sürdürüldü. 2 araştırma 96 haftaya kadar uzatıldı. 7 araştırmada, 4PBA (Buphenyl), CPX, lumakaftor ve kavosonstat monoterapileri plaseboyla kıyaslandı. Daha yeni 6 araştırmada ise lumakaftor-ivakaftor ve tezakaftor-ivakaftor kombinasyon tedavileri plaseboyla kıyaslandı. 12 çalışmanın katılımcılarında iki kopya F508del mutasyonu ve birindeki katılımcılarda 1 F508del mutasyonu ve ikinci bir başka mutasyon mevcuttu.

 

Anahtar sonuçlar

 

Plaseboya karşı monoterapi

Bu araştırmalarda ölümler ve yaşam kalitesi skorlarındaki klinik iyileşmeler raporlanmadı. Akciğer fonksiyonlarına bir etki olduğunu gösteren yeterli kanıt bulunmadı. Yan etkiler tümünde de raporlandı ancak etkilerin çok çeşitli olması ve çalışmalara az sayıda katılımcı alınması nedeniyle klinik olarak değerlendirilemedi.

 

Plaseboya karşı kombinasyon tedavisi

İki kopya F508del mutasyonu olan hastalardaki lumakaftor-ivakaftor ve tezakaftor-ivakaftor kombinasyon tedavisi araştırmalarında ölüm olmadığı bildirildi, yaşam kalitesi ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme bulundu. Akciğer belirtilerinde alevlenme oranı da daha düşüktü. Lumakaftor-ivakaftor kullanan hastalar tedavinin ilk 1-2 haftası boyunca düzenli olarak nefes darlığı yaşasalar da, genellikle başka müdahaleye gerek kalmadan iyileşti, bu tedavilerle şiddetli yan etki görülmedi.

 

Uzun süren çalışmalarda, lumakaftor-ivakaftor alan bazı hastalarda kan basıncında yükselme görülmesi kaygı yarattı, bunlardan ikisi (2/500) bu nedenle tedaviyi bıraktı. Tezakaftor-ivakaftor kombinasyonunda bu yan etkiler raporlanmadı. Tezakaftor-ivakaftor kombinasyonu 12 yaş altı KF’li çocuklarda henüz değerlendirilmedi.

 

Kanıt kalitesi

Değerlendirilen sonuç ölçütleri için sağlanan kanıtların kalitesine düşükle yüksek arasında değişen değerler biçtik. Çalışma tasarımları genel olarak kötü raporlandı, bu da potansiyel kayırma hataları hakkında net yargıya varmamıza izin vermedi. Ancak daha büyük ve yeni 6 araştırma bize daha az kaygı verdi. 7 araştırmada bazı sonuçların analiz dışı bırakıldığını ya da raporlanmadığını bulduk. Bazı bulgular, önemli belirtileri göstermek için çok küçük ve tek çalışmalara dayanıyor ve 5 araştırmada katılımcılar sadece çocuk ya da erişkinler olduğu veya tedavi gruplarına önce monoterapi sonra kombinasyon tedavisi verilen olağan dışı bir tasarımda olduğu için, sonuçların tüm KF hastalarına uygulanabilmesi mümkün değil.

Yazarların Kararı

İki kopya F508del mutasyonu olan KF hastalarında düzeltici ilaçlarla yapılan monoterapinin klinik olarak önemli etkileri olduğuna dair kanıtlar yetersiz. KF hastalarında lumakaftor-ivakaftor ve tezakaftor-ivakaftor kombinasyon tedavilerinin ikisi de klinik sonuç ölçütlerinde benzer ve küçük iyileşmelerle sonuçlandı. Özellikle yaşam kalitesinde iyileşmeler (orta kalitede kanıt), solunum fonksiyonunda iyileşmeler (yüksek kalitede kanıt) ve alt pulmoner alevlenme oranlarında azalma (orta kalitede kanıt) sağlandı. Lumakaftor-ivakaftor tedavisiyle birlikte erken dönemde geçici nefes darlığı artışı ve uzun vadede kan basıncı artışı görülüyor (yüksek kalitede kanıt). Bu yan etkiler tezakaftor-ivakaftor kombinasyonunda gözlenmedi. Tezakaftor-ivakaftorun güvenlik profili daha iyi, ancak 12 yaş altındaki çocuklarla ilgili veri bulunmuyor. Bu yaş grubunda lumakaftor-ivakaftor solunum fonksiyonlarına önemli etki gösterdi ve erken dönemde güvenlik endişesi vermedi. Ancak genç KF hastalarında bu kombinasyonu kullanmayı düşünürken erişkinlerde görülen nefes darlığı ve tansiyon yükselmesine karşı dengelenmesi gerekir.

Bilimsel Özet

 

Arka plan

Kistik fibroz Kuzey Avrupa kökenli insanlarda en sık görülen yaşam kısaltıcı kalıtsal hastalıktır. Nedeni, tuz transportunda işlev gören, kistik fibroz transmembran iletim düzenleyici (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - CFTR) proteinini kodlayan genlerdeki bir mutasyondur. F508del KF’ye neden olan en olağan CFTR mutasyonudur, hastaların %80-90’ında bulunur. Bu mutasyon olan hastalarda bu protein tam boyda üretilebilir. Ancak tuz alış verişini etkilemek için membrana giderek yerleşmesi gerekir. Hücre, proteindeki katlanma arızasını tanır ve CFTR proteini hücre membranına ulaşamadan parçalanır. Bu şiddetli mutasyonla birlikte anlamlı bir CFTR işlevi olmaz. Bu mutasyonu düzeltici bir tedavinin, KF hastalarının önemli bir kısmına önemli pozitif etkileri olabilir.

 

Amaç

Sınıf II CFTR mutasyonları olan (en sık F508del) KF hastası çocuk ve erişkinlerde CFTR düzeltici ilaçların, fayda ve zararlarla ilgili sonuç ölçütlerine etkilerini değerlendirmeyi hedefledik.

 

Araştırma stratejisi

Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Cystic Fibrosis Trials Register tarandı. Ayrıca online araştırma tescil kayıtlarını ve bulduğumuz makalelerin referans listelerini taradık. Kanıtlar 24 Şubat 2018 tarihine kadar güncel.

 

Seçim kriterleri

Sınıf II mutasyonu olan KF hastalarında CFTR düzelticileri plaseboya karşı kıyaslayan paralel tasarımlı randomize kontrollü araştırmalar (RKA) seçildi. Ayrıca CFTR düzelticilerinin CFTR kuvvetlendiricilerle kombine kullanımını plaseboyla kıyaslayan araştırmalar da derlemeye dâhil edildi.

 

Veri toplama ve analiz

İki derleme yazarı birbirinden bağımsız olarak araştırma verilerini çıkardı, kayırma hatası riskini değerlendirdi ve kanıt kalitesini GRADE ile değerlendirdi.

 

Ana sonuçlar

Toplam 2215 katılımcıyla, 1 günle 24 hafta arasında sürdürülen 13 RKA’yı derledik. İki lumakaftor-ivakaftor çalışmasının uzatılmasıyla fazladan 129 katılımcıya ait 96 haftalık güvenlik verileri de sağlandı.

 

317 katılımcılı 7 araştırmada, 4PBA (Buphenyl), CPX, lumakaftor ve kavosonstat monoterapileri araştırıldı. 6 araştırmada ise (1898 katılımcı) lumakaftor-ivakaftor ve tezakaftor-ivakaftor kombinasyon tedavileri plaseboyla kıyaslandı. 12 çalışmanın katılımcılarında homozigot F508del mutasyonu ve birindeki katılımcılarda 1 F508del mutasyonu ve ikinci bir başka mutasyon mevcuttu.

 

Kayırma hatası riski tüm kıyaslamalardan sağlanan sonuçlara güvenimize farklı etkiler gösterdi. 5 RKA’dan sağlanan bulgular, önemli etkileri göstermek için çok küçük boyutlu ve tek RKA’lara dayandığından sonuçları, kullanılan yaş sınırı ve monoterapiden sonra kombine tedavi kullanımı şeklindeki atipik tasarım nedeniyle tüm KF hastalarına genellenemiyor.

 

Plaseboya kıyasla monoterapi

RKA’larda ölüm olmadığı raporlandı ve herhangi birinde yaşam kalitesinde klinik önemde bir iyileşme bulunmadı. İncelenen düzeltici tedavilerin herhangi birinin akciğer fonksiyonlarına bir etkisi olduğunu belirlemek için tek tek çalışmalardan sağlanan kanıtlar yetersizdi.

 

Monoterapi araştırmaları hafif, orta ve şiddetli ters etkilerde bir fark göstermedi ancak az sayıdaki araştırmada görülen olay çeşitliliği içinde bu olayların klinik alakasını kestirmek zor.

 

Plaseboya karşı kombine tedaviler

Herhangi bir araştırma esnasında ölüm olmadığı raporlandı (orta – yüksek kalitede kanıt). Solunumla ilgili yaşam kalitesi skorları tüm ölçüm zamanlarında, plaseboya kıyasla kombinasyon tedavileri lehine bulundu.

 

6 ayda lumakaftorla (günde 400 veya 600 mg tek doz) kombine ivakaftor Kistik Fibroz Sorgulaması (KFS) skorlarını plaseboya kıyasla az miktarda iyileştirdi (ortalama fark (OF) 2.62 puan (%95 güven aralığı(GA) 0.64 - 4.59); 1061 katılımcı; yüksek kalitede kanıt ).

 

Günde 2 defa lumakaftor (200 mg) + ivakaftorla (250 mg) benzer büyüklükte bir etki gözlendi ancak kanıt kalitesi düşük (OF 2.50 puan; %95 GA 0.10 - 5.10).

 

Günde 2 defa tezakaftor (100 mg) + ivakaftorla (150 mg) KFS skorlarındaki ortalama artış yaklaşık 5 puandı (%95 GA 3.20- 7.00; 504 katılımcı; orta kalitede kanıt).

 

Akciğer fonksiyonları FEV1 ölçümüyle değerlendirildi ve günde tek doz lumakaftor+ivakaftorla %5.21 (%95 GA %3.61 - %6.80 arasında; 504 katılımcı; yüksek kalitede kanıt); günde 2 defa lumakaftor+ivakaftorla %2.4 iyileşti (%95 GA %0.40 - %4.40 arasında; 204 katılımcı; düşük kalitede kanıt).

 

Bir çalışma tezakaftor+ivakaftorla FEV’de %6.8 (%95 GA %5.30 - %8.30 arası; 520 katılımcı; orta kalitede kanıt).

 

Lumakaftor+ivakaftor kombinasyonu kullananlardan daha fazla katılımcı erken dönemde geçici nefes darlığı bildirdi. (İhtimal oranı 2.02 99% GA 1.10 - 3.83; 739 katılımcı; yüksek kalitede kanıt). Bunun yanında, günde 2 defa 400 mg lumakaftor+ivakaftor grubundaki katılımcılar ilk çalışmaların 120 haftadan uzun döneminde ve uzatılan çalışmada, kan basıncında sistolik 5.1 mmHg ve diyastolik 4.1 mm yükselme yaşadı (80 katılımcı; yüksek kalitede kanıt). Tezakaftor+ivakaftor çalışmalarında bu yan etkiler raporlanmadı.

 

İvakaftor ve yardımcı tedaviler alan hastalarda plaseboya kıyasla akciğer alevlenmelerinin oranı azaldı. Lumakaftor 600 mg ile zarar oranı (ZO) 0.70 (%95 GA 0.57 - 0.87; 739 katılımcı); 400 mg lumakaftor ile ZO 0.61 (%95 GA 0.49 - 0.76; 740 katılımcı) ve tezakaftorla ZO 0.64 bulundu (%95 GA, 0.46 - 0.89; 506 katılımcı; orta kalitede kanıt).

 

Kaynak

Southern KW, Patel S, Sinha IP, Nevitt SJ. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 8. Art. No.: CD010966. DOI: 10.1002/14651858.CD010966.pub2

 

Orijinal özet için: Kistik Fibroz Tedavisinde İvakaftor ve Tezakaftor

 

Tam metin için: Tıbbi Özet Ve Tam Metin

Please reload

Son Paylaşımlar
Please reload

Arşiv
Please reload

© 2023 by Natural Remedies. Proudly created with Wix.com

  • b-facebook
  • Twitter Round
  • b-googleplus